Tháng giêng năm Sùng Trinh thứ 17 (1644), Trương Hiến Trung đưa quân lên đường hướng về Tứ Xuyên. Nghĩa quân phá được Quỳ Châu, đến huyện Vạn, nước dâng cao nên đóng quân ở lại 3 tháng. Tiếp đó, liên tiếp phá Lương Sơn, Trung Châu và Phù Châu, đánh bại tổng binh Tào Anh, phá Phật Đồ quan. Tứ Xuyên tổng binh Tần Lương Ngọc đưa quân đến đánh cũng bị nghĩa quân đánh bại. Sau khi nghĩa quân phá Lư Châu, ngày 21/06 chiếm được trọng trấn của Xuyên Bắc là Trùng Khánh. Một loạt tông thất và quan lại nhà Minh như Thụy vương Chu Thường Hạo, Tuần phủ Trần Sĩ Kì, Binh bị phó sứ Trần Huân, Tri phủ Vương Hành Kiệm… từ Hán Trung đến, đều bị nghĩa quân bắt được đem ra xử tử. Ngày 04/07, Trương Hiến Trung mệnh cho Lưu Đình Cử giữ Trùng Khánh, tự mình đưa quân đi đánh thủ phủ của Tứ Xuyên là Thành Đô. Dọc đường đi các châu huyện nghe tin đều tan vỡ, lửa cháy hàng trăm dặm không dứt, Thành Đô chấn động. Tứ Xuyên tuần phủ Long Văn Quang từ Thuận Khánh đến chi viện Thành Đô, lại điều tổng binh Lưu Trấn Phiên đưa thổ binh vùng phụ cận đến giữ thành. Vào lúc quân Minh tập trung về Thành Đô, Trương Hiến Trung sai bộ hạ giả làm viện binh, chạy bừa vào thành, Long Văn Quang không thể phân biệt được. Ngày 07/08, nghĩa quân 4 mặt đánh thành, trong ứng ngoài hợp, trong 3 ngày thành bị phá.

Ngày 09/08, nghĩa quân hạ được Thành Đô. Thành Đô vương Chu Chí Chú, Thái Bình vương Chu Chí Lục tự sát, các quan viên chủ yếu của nhà Minh ở Tứ Xuyên là Tuần phủ Long Văn Quang, Tuần án ngự sử Lưu Chi Bột, Án sát phó sứ Trương Kế Mạnh… vì chống cự không đầu hàng, đều bị nghĩa quân xử tử. Ban đầu, Lý Tự Thành sai Mã Kha vào Xuyên, đánh chiếm Thuận Khánh. Tự Thành mệnh cho Mã Kha đóng giữ Miên Châu, Trương Hiến Trung phái Ngải Năng Kì đến đánh không được, tự mình đến chỉ huy, Mã Kha thua chạy về Hán Trung. Tháng 10, Lý Định Quốc đánh chiếm Bảo Ninh; Tôn Khả Vọng hạ Long An, sai Vương Vận Hành giữ lấy, lại đưa quân đánh Mậu Châu, phá được. Tiếp đó, Ngải Năng Kì lại đánh chiếm Nhã Châu. Đến đây, phần lớn Tứ Xuyên đã bị quân khởi nghĩa Trương Hiến Trung khống chế.